直腸内投与と初回通過効果の回避と吸収の仕組み

直腸内投与と初回通過効果の関係：回避できる条件と例外を徹底解説

「直腸下部に挿入した坐薬でも、挿入が深すぎると肝臓で代謝されて効果が半分以下になります。」

直腸内投与における初回通過効果の基本的な仕組み

「初回通過効果（first-pass effect）」とは、薬物が投与部位から全身循環血に移行する過程で、主に肝臓の代謝酵素によって分解・代謝されることをいいます。経口投与の場合、薬は小腸から吸収されたあと門脈を経由して肝臓を通過します。この段階で一部の薬物は大量に代謝されてしまい、実際に全身を循環する薬物量が投与量を大幅に下回ることがあります。

つまり初回通過効果が大きい薬ほど、経口投与では十分な血中濃度を達成しにくいということです。

直腸内投与は、この初回通過効果を「回避する手段」として広く認識されています。しかし正確には「回避できる場合とできない場合がある」という理解が正しく、医療従事者としてその違いを把握しておくことが非常に重要です。直腸は解剖学的に上部・中部・下部に分かれており、薬物がどの部位から吸収されるかによって、門脈を経由するかどうかが決まります。これが薬効の大きな違いにつながります。

初回通過効果とは｜公益社団法人 日本薬学会（日本薬学会による用語定義と解説）

直腸の全長は成人で約10〜15cmとされており、ちょうど定規1本分くらいの長さです。この直腸の中で、上部（肛門から約5cm以上の位置）から吸収された薬物は、下腸間膜静脈から門脈を通り肝臓へ到達します。その結果、経口投与と同様に初回通過効果を受けることになります。一方、下部（肛門から約5cm以内）から吸収された薬物は、中・下直腸静脈から下大静脈に直接流入し、肝臓を介さずに全身循環に入ります。

これが基本です。

直腸内投与で初回通過効果を確実に回避するための挿入深さの管理

坐薬の挿入深さは、初回通過効果の回避に直結する実践的なポイントです。これは多くの医療現場で見落とされがちな盲点でもあります。

坐薬を肛門から浅く挿入するほど、薬物は直腸下部の粘膜から吸収されやすくなり、門脈系を経由しない経路で全身循環に入ります。ある研究データによると、坐薬の挿入位置を直腸下部の2/3以下（肛門から約4cm程度まで）に限定した場合、バイオアベイラビリティは83.8%という高い値を示します。さらに2.5cm以下に限定した場合には、91.2%という非常に高いバイオアベイラビリティが報告されています。

これは使えそうです。

逆に、坐薬が直腸上部1/3（肛門から約5cm以上）に到達すると、薬物は下腸間膜静脈から門脈・肝臓を経由することになり、初回通過効果を受けて血中濃度が大きく低下します。たとえ「坐薬で投与しているから初回通過効果は回避できている」と思っていても、挿入が深すぎれば実態は経口投与と変わらないことになります。

臨床現場での実務として、挿入深さは「肛門括約筋を超えた位置（約3〜4cm）」を目安とすることが推奨されています。挿入が深くなりすぎないよう、指の第1関節付近（おおよそ2〜3cm）までの挿入にとどめる意識が大切です。患者が挿入後すぐに坐薬を押し出してしまうことを防ぐため深く挿入したくなる場面もありますが、バイオアベイラビリティの観点からは、できるだけ浅い位置を維持することが理想です。

患者指導のための剤形別外用剤Q&A｜南山堂（挿入位置とバイオアベイラビリティの関係について詳述）

直腸内投与と初回通過効果の観点から見た緩和ケアでのモルヒネ坐剤の活用

直腸内投与の実臨床での重要な応用例として、モルヒネ坐剤（アンペック®坐剤）を用いた緩和ケアが挙げられます。がん疼痛に対する経口モルヒネは肝初回通過効果が大きく、バイオアベイラビリティは約20〜30%程度とされています。一方で直腸内投与では初回通過効果が軽減されるため、血中濃度が経口投与より高くなりやすく、換算比も異なってきます。

日本緩和医療学会のガイドライン（2020年版）に示された換算表では、経口モルヒネ30mgが静脈内投与10〜15mg、直腸内投与20mgと等力価とされています。経口投与よりも少量で同等の鎮痛効果が期待できる計算です。これは初回通過効果が回避されるぶん、直腸内投与のほうがより効率よく全身循環に薬物が届くためです。

注意が必要なのは、直腸内投与は経口投与が継続できない場面（嚥下困難、嘔吐、意識低下など）の代替手段として位置づけられている点です。モルヒネの場合、直腸内投与の血漿中濃度は投与後約1.3〜1.5時間で最高値に達し、約8時間まで有効血漿中濃度が保たれます。経口投与に比べて作用発現が比較的速やかな点も特徴です。

緩和ケアの現場では投与経路変更のタイミングで換算比を誤ると、過小投与（疼痛緩和不足）や過量投与（呼吸抑制など）のリスクが生じます。経口から直腸内へ切り替える際は換算比に注意することが原則です。

がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版｜日本緩和医療学会（投与経路変更時の換算比や直腸内投与の特徴を解説）

直腸内投与の初回通過効果に関する見落とされがちな例外：人工肛門・直腸上部吸収・坐薬の順番

直腸内投与に関しては、初回通過効果の回避以外にも実践で役立つ「例外的な知識」があります。ここでは3つのポイントを整理します。

① 人工肛門（ストーマ）への坐薬投与は要注意

人工肛門（コロストミー）を造設している患者に坐薬を投与する場合、バイオアベイラビリティにばらつきが生じることが報告されています。その理由として、人工肛門の位置では直腸静脈叢が乏しく吸収が不安定であること、薬剤が便と混じりやすく排出の調節が困難なこと、さらに人工肛門からの投与では初回通過効果を受けてしまう可能性があることが挙げられています。ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン®サポ）を用いた研究では、人工肛門造設患者への投与で、健常者と比較して最高血中濃度およびAUCが約1/2に低下したという報告もあります。人工肛門患者への坐薬使用は原則として推奨されておらず、経口・貼付・注射など他の投与経路を優先することが重要です。

厳しいところですね。

② 直腸上部吸収では初回通過効果を「受ける」

前述のとおり、直腸上部から吸収された薬物は門脈系を経由して肝臓での代謝を受けます。「直腸内投与＝必ず初回通過効果を回避できる」という思い込みは危険です。腹腔内注射と直腸上部が初回通過効果を受ける例外として薬学教育でも明記されています。

③ 坐薬の併用順序が吸収率を左右する

ダイアップ®坐剤（ジアゼパム：脂溶性、水溶性基剤）とアンヒバ®坐剤（アセトアミノフェン：水溶性、油脂性基剤）を同時に使用する場合、アンヒバを先に挿入すると、油脂性基剤が直腸内腔に広がり、後から挿入したジアゼパムがその油脂性基剤に取り込まれてしまいます。これによりジアゼパムの直腸吸収が初期に大幅に低下します。正しい順番は「ダイアップ→30分後にアンヒバ」です。同じ坐薬でも使う順番が間違えると薬効に直結する点は、患者や家族への指導時にも重要な情報となります。

直腸内投与の初回通過効果を活かした薬物選択：どんな薬が適しているか

直腸内投与が特に有効なのは、「経口投与で初回通過効果が大きく、十分な血中濃度を達成しにくい薬物」です。代表的な例として、ニトログリセリン、プロプラノロール、リドカイン、ペンタゾシンなどが知られています。これらの薬は経口で服用した場合、肝臓での代謝率が非常に高く（一部は90%以上が初回通過時に代謝される）、実際に薬効を発揮できる量が著しく減少します。そのため舌下投与や直腸内投与、注射など初回通過効果を受けない経路が選ばれるのです。

初回通過効果を大きく受ける代表薬を整理すると次のとおりです。

薬物名	主な適応	経口でのBAの目安	代替投与経路
ニトログリセリン	狭心症	約1〜2%	舌下・貼付・静注
モルヒネ	がん疼痛	約20〜30%	直腸内・皮下・静注
ジアゼパム	熱性けいれん等	比較的高い	直腸内（ダイアップ）
ドンペリドン	制吐	約12%（直腸内投与でも12.4%）	直腸内（ナウゼリン坐剤）
ジクロフェナクNa	鎮痛・解熱	経口と同等〜やや高い	直腸内（ボルタレンサポ）

一点注意が必要なのがドンペリドン（ナウゼリン®坐剤）です。バイオアベイラビリティが直腸内投与でも約12.4%と低い報告があり、初回通過効果の回避効果が十分ではない場合があります。制吐目的での直腸内投与は有用な選択肢ですが、バイオアベイラビリティのばらつきを念頭に置いた投与量設定が必要です。

また直腸内投与が適さないケースも明確にしておくことが大切です。下痢症状がある患者、痔核や直腸粘膜の出血がある患者、直腸炎・肛門部に創部が存在する患者、重度の血小板減少・白血球減少がある患者などには、原則として直腸内投与を避けます。これが条件です。

ドンペリドン（ナウゼリン®）医薬品インタビューフォーム｜JAPIC（直腸内投与時のバイオアベイラビリティデータ掲載）