日本人の約半数は、通常量の抗うつ薬で副作用が出やすい体質を持っています。
CYP2D6（シトクロームP450 2D6）は、肝臓に存在する薬物代謝酵素群のひとつで、全CYP酵素の中でも特に遺伝的多型が多い酵素として知られています。市販されている医薬品のうち約25%の代謝に関与しており、中枢神経系薬・抗精神病薬・抗うつ薬・鎮痛薬・抗不整脈薬など、幅広い領域の薬剤がその基質となります。
CYP2D6の代謝能は個人の遺伝子型によって大きく異なり、代謝活性に応じて4つのフェノタイプに分類されます。活性をほぼ持たないPM（Poor Metabolizer）、活性が通常より低いIM（Intermediate Metabolizer）、通常の活性を持つEM（Extensive Metabolizer）またはNM（Normal Metabolizer）、そして通常より高い活性を持つUM（Ultra-Rapid Metabolizer）です。
このフェノタイプ分類が重要なのは、同じ薬を同じ量で投与しても血中濃度が人によって数倍単位でズレる可能性があるからです。PMやIMでは血中薬物濃度が上昇しやすく、副作用リスクが増大します。一方、UMでは速く代謝されすぎて治療効果が得られにくくなります。
日本人でとくに注目されるのがCYP2D6*10というアリル（アレル）です。このアリルは酵素活性を低下させる変異を持ちますが、活性をゼロにはしません。白人種では*10の頻度はわずか1〜2%程度ですが、日本人では約40〜50%という高頻度で検出されます。このアリルの保有率の違いが、欧米と日本のフェノタイプ分布に大きな差を生む根本的な要因です。
つまり基本はIM型が多いということですね。日本人でCYP2D6を語るとき、「PMが少ない＝問題ない」という発想は誤りで、IMの多さこそが注目すべき臨床的論点です。
参考：CYP2D6の分子生物学的背景や各アリルの機能的意義について詳細に解説されています（兵庫医療大学 東 純一 氏ほか）
欧米人ではCYP2D6のPMの頻度は4〜10%と報告されています。これに対して、日本人でのPM頻度は0.5〜1%未満と著しく低い水準です。この差はなぜ生じるのかというと、欧米で多く見られる*3や*4といった活性消失型アリルが、日本人ではほとんど見られないためです。CYP2D6*4の割合は白人で約20%ですが、日本人では1%未満にとどまります。
一方で、日本人固有の状況として見落とせないのが各アリルの頻度です。日本人を対象とした解析によると、CYP2D6*1（通常活性型）が約42.3%、*10（低活性型）が約40.8%、*2（通常活性型）が約9.2%、*5（欠失型・活性消失）が約6.1%という分布が確認されています。
この分布を活性型のフェノタイプに換算すると、IMは約50〜60%、EMは約40%、PMは1%未満という数字が得られます。つまり日本人の約2人に1人はCYP2D6の活性が低下したIMであるということです。イメージとしては、クラス30人のうち15〜18人がIM型という計算になります。
この数字が意味することは深刻です。病院や薬局の窓口で薬を受け取る患者の半数は、IMである可能性があります。添付文書の標準用量は主にEM（通常活性型）を基準に設計されており、IM型の患者への影響については個別に検討が必要なケースがあります。
日本人でのPM頻度の低さだけが注目されがちですが、IMの存在こそ要注意です。
参考：日本人家系を対象としたCYP2D6の遺伝子多型解析の詳細な頻度データが収録されています
CYP2D6の遺伝子多型が臨床上もっとも問題になるのは、薬物の血中曝露量（AUCや定常状態血中濃度）への影響です。2020年にJAMA Psychiatry誌に掲載されたメタ解析（94試験、N=8,379）は、この問題をデータで示した重要な研究です。
このメタ解析によると、CYP2D6のIM群（日本人では約半数）がEM群と比べてどの程度薬物に曝露されるかについて、以下の結果が示されています。
- アリピプラゾール：IM＋PM群でEM群の1.48倍の曝露量（95%CI：1.41-1.57）
- ハロペリドール：PM群でEM群の1.68倍（95%CI：1.40-2.02）
- リスペリドン：IM＋PM群でEM群の1.36倍（95%CI：1.28-1.44）
- パロキセチン：IM群でEM群の約3.5倍（95%CI：2.52-4.85）、PM群では約5.1倍（N少）
パロキセチンの数字は特に際立っています。パロキセチンはSSRIであると同時にCYP2D6の強い阻害薬でもあり、投与によって自身の代謝を抑制する「自己阻害（time-dependent inhibition）」を起こします。これによって代謝能が低いIM群では血中濃度が急上昇するメカニズムが重なります。
アリピプラゾールも臨床的に重要な数字です。日本人の約半数を占めるIM群でEM群の約1.5倍の曝露量が見込まれるため、FDAや欧州医薬品局（EMA）、DPWG（Dutch Pharmacogenetics Working Group）はCYP2D6 PM群に対するアリピプラゾールの用量低下を推奨しています。
これは使えそうな情報ですね。一方で、ミルタザピンについてはIM群でEM群の約1.39倍、ベンラファキシンはCYP2D6多型の影響が比較的小さい（20%未満）というデータも得られており、薬剤によって影響の大きさが大きく異なることが確認されています。
参考：CYP2D6・CYP2C19遺伝子多型と抗うつ薬・抗精神病薬の血中曝露量に関するメタ解析の詳細が記載されています
乳がんのホルモン療法薬として広く使われるタモキシフェンは、CYP2D6によって活性代謝物（エンドキシフェン・4-OH-タモキシフェン）に変換されてはじめて抗腫瘍効果を発揮します。このため、CYP2D6活性が低い患者ではタモキシフェンの治療効果が減弱するのではないかという議論が長年続いてきました。
特に日本での関心が高いのは、CYP2D6低活性型（IMを含む）の保有者割合が日本人では約70%に達するためです。欧米白人での低活性型頻度が約50%であるのと比べても、日本人への影響は特に大きな問題として認識されてきました。
この問題に決着をつけたのが、国立がん研究センターと慶應義塾大学が主導した世界初の前向き無作為化比較試験（TARGET-1試験、Journal of Clinical Oncology 2020年掲載）です。CYP2D6低活性型遺伝子を持つホルモン受容体陽性転移・再発乳がん患者186名を対象に、標準用量20mgとその2倍量40mgを比較した結果、6か月時点での無増悪率に差はなく（66.7% vs 67.6%）、増量による治療効果向上は認められませんでした。
結論は「不要」でした。つまりCYP2D6低活性型であっても、タモキシフェンの標準用量は変更する必要がないということです。この試験は、15年以上続いた国際的な論争に初めてハイレベルのエビデンスをもって結論を出した点で歴史的な意味を持ちます。
「日本人は7割が低活性型だから全員に用量を増やすべき」という考え方は、このエビデンスによって否定されています。CYP2D6遺伝子型だけでタモキシフェンの治療反応性を説明することはできないということが明らかになりました。遺伝子多型の影響は、薬剤によって大きく異なるのが原則です。
参考：タモキシフェン療法におけるCYP2D6遺伝子型に基づく個別化治療の有効性を検証した世界初の前向き試験の概要が確認できます
乳がんタモキシフェン療法の遺伝子型に基づく個別化治療は必要か？｜国立がん研究センター
CYP2D6の遺伝子型が薬効・副作用に影響することが多数のエビデンスで示されているにもかかわらず、日本では検査の保険収載が進んでいません。現在、国内で保険適用されているファーマコゲノミクスマーカーはわずか3遺伝子（UGT1A1・TPMT・HLA-B*1502）にとどまっており、CYP2D6はその対象外です。
ただし例外的に、ゴーシェ病治療薬エリグルスタット（サデルガ）の投与にあたっては、CYP2D6遺伝子多型検査が「先進医療」として認定されており、一部の医療機関で実施可能です。この薬剤は投与前にCYP2D6の遺伝子型を確認し、EM・IM型と診断された患者にのみ投与が可能とされています。PM型には高い血中濃度による不整脈リスクがあるためです。
向精神薬領域でもCYP2D6遺伝子検査のニーズは高まっています。治療薬物モニタリング（TDM）との組み合わせが現実的なアプローチとして注目されており、遺伝子型が判明していない患者に対して定常状態の血中濃度を測定することで、実質的なフェノタイプを推定する運用が行われています。
医療現場での実践的なアクションとして、以下の観点が有用です。
| 状況 | 対応の方向性 |
|---|---|
| CYP2D6基質薬の初回投与時 | 低用量から開始し、TDMで血中濃度確認を検討 |
| 想定外の副作用が出た患者 | CYP2D6阻害薬の併用・遺伝子型の影響を考慮 |
| パロキセチン使用患者 | 自己阻害によるIM型での血中濃度急上昇に注意 |
| アリピプラゾール使用患者 | PM群では用量低下を検討（FDA・EMAが推奨） |
| タモキシフェン使用乳がん患者 | 遺伝子型による用量調整は現時点で不要 |
なお、CYP2D6の遺伝子型は「薬物相互作用」によっても変動します。たとえばパロキセチンのような強い阻害薬を併用した場合、遺伝的にEMの患者でも機能的にはPMと同等の代謝能に落ちる「表現型転換（phenoconversion）」が起こります。つまり遺伝子型だけで安心せず、処方全体の相互作用を常に確認する必要があります。
CYP2D6を考慮した処方設計には、遺伝子型情報・TDM・相互作用チェックの3つを組み合わせることが重要です。特にIMが日本人の過半数を占めるという事実を念頭に置けば、「標準用量を疑う姿勢」が副作用回避の第一歩になります。
参考：日本における保険適用ファーマコゲノミクスマーカーの現状と、CYP2D6/CYP2C19検査の臨床的位置づけが解説されています