抗IL-12/23抗体の作用機序と適応疾患・副作用を知る

抗IL-12/23抗体の機序・適応・副作用を医療従事者が知るべき理由

抗IL-12/23抗体は免疫調節薬を必ず併用しなくても二次無効になりにくい。

抗IL-12/23抗体（ウステキヌマブ）の作用機序：p40サブユニットを介した二重制御

抗IL-12/23抗体の代表薬であるウステキヌマブ（ステラーラ®）は、IL-12とIL-23が共有するp40サブユニットに高い親和性で特異的に結合します。 この結合により、IL-12受容体複合体・IL-23受容体複合体の両方へのリガンド結合が阻害されます。 つまり、1つの抗体でTh1サイトカイン（IL-12経路）とTh17サイトカイン（IL-23経路）の両方を同時に制御できるということです。 hokuto(https://hokuto.app/post/bbxSmhMRmeocuvPDpFq1)

IL-12はTh1細胞の分化を促してIFN-γ産生を誘導し、IL-23はTh17細胞の維持・増殖を促してIL-17産生を引き起こします。この2経路が相乗的に腸管粘膜や皮膚・関節に炎症を起こすのが、クローン病・乾癬・乾癬性関節炎などの病態です。 二経路を一括で抑えられるのが、他の選択的IL-23阻害薬（p19抗体）にはないウステキヌマブ固有の特性です。 natureasia(http://www.natureasia.com/ja-jp/nbt/29/7/nbt.1903/IL-12%2F23%E7%B5%8C%E8%B7%AF%E3%81%AE%E6%B2%BB%E7%99%82%E6%A8%99%E7%9A%84%EF%BC%9A%E3%82%A6%E3%82%B9%E3%83%86%E3%82%AD%E3%83%8C%E3%83%9E%E3%83%96%E3%81%AE%E5%89%B5%E5%87%BA%E3%81%A8%E7%89%B9%E6%80%A7%E8%A9%95%E4%BE%A1)

ウステキヌマブはin vitroにおいてIL-12・IL-23の受容体への結合を完全に阻害することが確認されています。意外ですね。 作用がシンプルに見えて、実は2つの免疫軸を同時にコントロールする精密な分子設計です。 nihs.go(http://www.nihs.go.jp/dbcb/Biologicals/ustekinumab.html)

抗IL-12/23抗体の適応疾患と国内承認の経緯

ウステキヌマブの国内承認は段階的に拡大してきました。まず中等症〜重症のクローン病に対して2017年3月に適応が承認され、その後潰瘍性大腸炎にも適応が広がっています。 皮膚科領域では尋常性乾癬・乾癬性関節炎にも使用が可能で、消化器内科と皮膚科の両分野で処方実績がある数少ない生物学的製剤です。 ryumachi-jp(https://www.ryumachi-jp.com/publish/guide/guide_il12-23_23_psa/)

乾癬性関節炎（PsA）においては、既存治療抵抗性の症例にIL-12/23阻害薬として広く導入されています。 リサンキズマブ（スキリージ®）やグセルクマブ（トレムフィア®）などの選択的IL-23p19阻害薬が後続薬として登場しましたが、ウステキヌマブはIL-12/23の二重抑制という独自のポジションを持ちます。 これは使えそうです。 kumanomae-fc(https://kumanomae-fc.jp/blog/3028/)

適応疾患	薬剤	承認区分
尋常性乾癬・乾癬性関節炎	ウステキヌマブ（ステラーラ®）	皮膚科・整形外科
中等症〜重症クローン病	ウステキヌマブ（ステラーラ®）	2017年3月承認
潰瘍性大腸炎	ウステキヌマブ（ステラーラ®）	消化器内科
乾癬性関節炎（PsA）	ウステキヌマブ（ステラーラ®）	日本脊椎関節炎学会ガイドライン対応

複数領域にまたがって使用される薬剤であるため、処方診療科を問わず基本的な知識の共有が必要です。それが原則です。

抗IL-12/23抗体の副作用と投与前スクリーニングの実際

ウステキヌマブの最も重要な副作用は感染症リスクの増大です。 なかでも結核の再活性化は警告レベルの注意事項とされており、投与前にはツベルクリン反応やQFT（クォンティフェロン）検査によるスクリーニングが必須です。 結核の既往歴がある患者では、活動性結核の有無を必ず確認してから投与を開始します。 pins.japic.or(https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00071604.pdf)

感染症モニタリングでは発熱・呼吸困難などの臨床症状だけでなく、胸部画像・血中リンパ球数・β-Dグルカン・KL-6などの検査値推移も定期的に評価することが推奨されています。 複数の免疫抑制薬（ステロイド＋生物学的製剤など）を併用している患者では、肺炎・敗血症・日和見感染のリスクがさらに高まるため特に慎重な管理が求められます。 fuelcells(https://fuelcells.org/topics/76286/)

また、悪性腫瘍の発現が本剤との因果関係は明確ではないものの報告されています。 厳しいところですね。定期的な画像評価と腫瘍マーカーのモニタリングも診療上の注意点として含めておく必要があります。 pmda.go(https://www.pmda.go.jp/RMP/www/800155/c214b028-3776-4fa2-9773-ab62b9bb6fb5/800155_3999431A1022_01_006RMPm.pdf)

• ✅ 投与前：ツベルクリン/QFT検査、胸部X線または胸部CT
• ✅ 投与前：B型肝炎ウイルス（HBV）スクリーニング
• ✅ 定期観察：β-Dグルカン、KL-6、血中リンパ球数
• ✅ 定期観察：発熱・呼吸困難などの臨床症状チェック
• ✅ 悪性腫瘍：定期的な画像・腫瘍マーカー評価

抗IL-12/23抗体と免疫調節薬の併用：他剤との比較で見えてくる優位性

抗TNF-α抗体製剤（インフリキシマブ・アダリムマブなど）では、抗薬物抗体（ADA）の産生による二次無効を防ぐためにチオプリン製剤（アザチオプリンなど）との併用が積極的に行われてきました。 しかしウステキヌマブは抗原性が低く、抗薬物抗体の発現率が低いという特徴があります。 そのため、免疫調節薬との併用は必須ではないとされています。 mol.medicalonline(https://mol.medicalonline.jp/newbunken?GoodsID=an1yakgl%2F2022%2F006412%2F016&name=2508-2512j)

これは医療従事者にとって大きな臨床的メリットです。チオプリン製剤の骨髄抑制・肝機能障害・感染症リスクを患者に負わせずに済む可能性があるためです。 免疫調節薬の副作用を心配せずに管理できるということですね。 fuelcells(https://fuelcells.org/topics/76286/)

一方で後続薬であるリサンキズマブやグセルクマブなどのIL-23 p19選択的阻害薬との比較では、乾癬においてはIL-23選択的阻害の方が臨床効果が優れているとする第II相試験の結果も報告されています。 クローン病の52週時臨床的寛解率でも、ミリキズマブ群（54.1%）がウステキヌマブ群（48.4%）を上回ったとするデータがあります。 数字だけで比較することはできませんが、患者背景や治療歴に応じた薬剤選択が重要です。 carenet(https://www.carenet.com/news/journal/carenet/43865)

比較項目	ウステキヌマブ（抗IL-12/23）	リサンキズマブ等（抗IL-23 p19）
標的サブユニット	p40（IL-12・IL-23共有）	p19（IL-23専用）
免疫調節薬併用	必須ではない	同様に不要
抗薬物抗体発現率	低い（二次無効になりにくい）	比較的低い
乾癬での有効性比較	ウステキヌマブ比で劣る報告あり	優越性を示す第II相試験あり
CD52週寛解率（比較試験）	48.4%	54.1%（ミリキズマブ）

抗IL-12/23抗体の投与スケジュールと実臨床での注意点（独自視点）

抗IL-12/23抗体であるウステキヌマブの投与スケジュールは、クローン病・潰瘍性大腸炎では初回のみ体重に応じた量を点滴静注（IV）し、その後は90mgを皮下注（SC）8週ごとに維持投与します。 導入時のIVと維持期のSCを使い分けるこのハイブリッドな投与設計は、他の生物学的製剤にはほとんど見られない特徴です。 hokuto(https://hokuto.app/post/bbxSmhMRmeocuvPDpFq1)

実臨床で見落とされやすいのは「効果発現の緩徐さ」です。ウステキヌマブは有効性・安全性・利便性に優れているものの、効果発現は比較的緩徐とされています。 これは治療失敗と誤判断されるリスクがあるため、短期間で無効と判断して薬剤を変更してしまうケースには注意が必要です。緩やかに効く、という認識が条件です。 mol.medicalonline(https://mol.medicalonline.jp/newbunken?GoodsID=an1yakgl%2F2022%2F006412%2F016&name=2508-2512j)

トラフ血清濃度は28〜52週で定常状態に達するとされており、効果の評価はある程度の期間を経てから行う必要があります。 期間を守るのが基本です。また、抗薬物抗体が発現した場合でも有効性の低下につながりにくいことが確認されており、長期投与での安定性は高い薬剤といえます。 jglobal.jst.go(https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=202002247294264435)

なお、潰瘍性大腸炎における新規治療薬の全体像については、炎症性腸疾患（IBD）の診断基準・治療指針（厚生労働省研究班）が包括的な指針を提示しています。

IBD診断基準・治療指針（厚生労働省/日本炎症性腸疾患学会）｜最新のIBD治療における生物学的製剤選択の根拠となる公式ガイドライン

乾癬・乾癬性関節炎への抗IL-12/23抗体の使用に関しては、日本皮膚科学会の生物学的製剤使用ガイダンスが詳しく解説しています。

乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス（日本皮膚科学会）｜感染症リスク評価・スクリーニング項目の詳細が記載

ウステキヌマブの適正使用ガイドについては、製造販売承認に基づく公式資料がPMDAから公開されています。

ステラーラ®適正使用ガイド（PMDA）｜警告・投与前確認・モニタリング項目の一覧として実務に直結する情報