CAR-T療法は88%でサイトカイン放出症候群が発生します。
イデカブタゲン ビクルユーセル(製品名:アベクマ点滴静注)は、2022年1月に国内承認を取得したヒト体細胞加工製品です。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とし、免疫抑制薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38モノクローナル抗体を含む治療歴がある患者に使用されます。 ubie(https://ubie.app/byoki_qa/medicine-clinical-questions/sou4f45m1f)
これが再生医療等製品ということですね。
本品は患者末梢血由来のT細胞に、遺伝子組換えレンチウイルスベクターを用いてヒトB細胞成熟抗原(BCMA)認識能を付与した製品です。BCMAは多発性骨髄腫細胞の表面に発現している抗原で、この標的を認識したCAR-T細胞が増殖し、サイトカインを放出することで腫瘍細胞を融解・殺傷します。 oncolo(https://oncolo.jp/news/230216y01)
2023年12月には、より早期の治療ライン(2種類以上の前治療歴)での使用も承認され、治療選択肢が拡大しました。最適使用推進ガイドラインが定められており、適切な施設基準と医療従事者の要件が求められます。 shaho.co(https://www.shaho.co.jp/wp-content/uploads/2022/06/220419t2.pdf)
ブリストル・マイヤーズ スクイブ公式製品情報ページ
製品の詳細情報、投与に関する注意事項が記載されています。
奏効率は71%に達しました。
日本人コホートでは全奏効割合が88.9%(95%CI:51.8-99.7)と、さらに高い治療成績が報告されています。髄外病変を有する難治性症例においても、完全奏効率は41%と報告され、二重特異性抗体療法(18-24%)よりも高い効果を示しました。 dx-mice(https://dx-mice.jp/jsh_cms/files/info/678/20220513_syuchi112-1.pdf)
これは使えそうです。
投与対象となるのは、以下の条件をすべて満たす再発・難治性多発性骨髄腫患者です。これまでBCMAを標的としたCAR-T細胞療法を受けたことがない患者であることが前提条件となります。 pref.hiroshima.lg(https://www.pref.hiroshima.lg.jp/uploaded/attachment/481742.pdf)
免疫抑制薬、プロテアソーム阻害薬、抗CD38抗体薬を含む2種類以上(初回承認時は4種類以上)の治療を受け、直近の治療後に病気が進行または再発した患者が対象です。レナリドミド(LEN)維持療法を7日以下しか受けていない場合は例外的に考慮されることがあります。 cancerit(https://www.cancerit.jp/yakuzai-jouhou/yakuzai-jouhou-kiji/post-69188.html)
つまり複数治療歴が必要です。
最適使用推進ガイドラインでは、実施施設の要件として適切な設備と経験を持つ医療機関が指定されています。投与前には患者の全身状態、臓器機能、感染症スクリーニングなどの詳細な評価が必須です。 jstct.or(https://www.jstct.or.jp/modules/news/index.php?content_id=609)
サイトカイン放出症候群(CRS)は最も頻度の高い副作用で、88%の患者に発生します。グレード3以上の重症例は5%に認められます。症状として発熱、吐き気、頭痛、めまい、胸痛、発疹などが現れます。 oncolo(https://oncolo.jp/news/230331y01)
グレード3以上は5%です。
神経毒性は15%の患者に発生し、グレード3以上は3%に認められます。特にBCMAを標的としたCAR-T細胞療法では、従来のICANS(免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群)の定義に当てはまらない神経毒性事象の報告があり注意が必要です。 hokuto(https://hokuto.app/post/illLmeg7mU3YDMgNYU1w)
血液毒性も高頻度で、好中球減少症59.9%、血小板減少症45.3%、貧血38.0%、白血球減少症27.7%と報告されています。その他、疲労16.1%、リンパ球減少などの副作用が認められます。感染症リスクも高く、死亡例としてサイトメガロウイルス性肺炎、敗血症、脳出血などが報告されています。 carenet(https://www.carenet.com/news/general/carenet/53743)
厳しいところですね。
副作用管理としては、CRSに対してはトシリズマブやステロイド、神経毒性に対してはデキサメタゾン10mg 12-24時間ごと静脈内投与などが推奨されています。観察を十分に行い、異常が認められた場合には速やかに対応することが求められます。 carenet(https://www.carenet.com/drugs/materials/pdf/000000003166.pdf)
ユビー医療情報:イデカブタゲン ビクルユーセルの副作用解説
副作用の具体的症状と対処法について詳細に解説されています。
製造不良が臨床課題です。
CAR-T細胞療法全般において、T細胞を起源とするリンパ系腫瘍の発現リスクが報告されており、厚生労働省から注意喚起がなされています。イデカブタゲン ビクルユーセルを含む4種類のCAR-T製品について、投与後の二次性悪性腫瘍の発生に注意して使用するよう指示されています。 gemmed.ghc-j(https://gemmed.ghc-j.com/?p=65545)
痛いですね。
レンチウイルスベクターを用いた遺伝子導入により、理論上は挿入変異による発がんリスクが存在します。長期フォローアップにおいて、T細胞リンパ腫などの発生を監視することが必要です。 gemmed.ghc-j(https://gemmed.ghc-j.com/?p=65545)
また、BCMA標的療法の特性として、正常なBCMA発現細胞への影響も考慮する必要があります。長期的な免疫機能への影響、感染症リスクの持続、抗体産生能の低下などが懸念されます。
定期的な血液検査、画像検査、感染症スクリーニングを通じた長期モニタリングが推奨されます。患者には二次性腫瘍のリスクについて十分に説明し、定期受診の重要性を理解してもらうことが重要です。
厚生労働省によるCAR-T療法の安全性情報
T細胞由来リンパ系腫瘍発現リスクに関する最新の注意喚起情報が掲載されています。