bcrp トランスポーター 薬物相互作用と多型リスク

bcrp トランスポーター 薬物相互作用

あなたがbcrpを軽く見ると、合剤ひとつで想定外の有害事象報告が一気に増えることがあります。

bcrp トランスポーター 基礎と臓器分布

血液脳関門では、bcrpはp-gpとともに中枢移行の「水門」として働き、多くの分子標的薬や抗がん薬が脳内へ入りにくい理由の一つになっています。 一方、心臓の冠血管内皮にもbcrpが発現しており、donepezilやcilostazolなど一部薬剤ではbcrp阻害により心筋内への蓄積が増えることが報告され、QT延長や不整脈リスクとの関連が議論されています。 病態による発現変動も重要で、炎症やサイトカイン、さらには他薬による転写レベルの制御でbcrp発現量が上下しうることが分かってきました。 つまり固定値のクリアランスとして扱うより、「状態依存の動的な排出ポンプ」と考える方が安全です。 hab.or(http://hab.or.jp/library/newsletter/pdf/NEWSLETTER_30-1.pdf)

bcrp トランスポーター 代表的基質と阻害薬

医薬品の代謝酵素・トランスポーター別相互作用リスト（bcrp基質・阻害薬一覧の参考）

bcrp トランスポーター 遺伝子多型と日本人のリスク

bcrpをコードするABCG2遺伝子では、c.421C>A変異（Q141K）が機能低下型多型としてよく知られており、日本人を含む東アジア人での保有頻度が約35%と報告されています。 つまり3人に1人のペースで「bcrpの効きが弱い人」が外来に来ている計算です。 この多型保有者では、小腸bcrp機能の低下から基質薬の吸収が増え、ロスバスタチン、スルファサラジン、各種分子標的薬などで血中濃度が有意に高くなることが示されています。 いいことですね。 isshikipub.co(https://www.isshikipub.co.jp/onlinebook/onlinebook-humangenome/humangene20-05/)

尿酸代謝との関係も見逃せません。bcrpは小腸からの尿酸排泄に関与するトランスポーターの一つとして同定されており、ABCG2多型は高尿酸血症や痛風のリスク因子としても注目されています。 一部の研究では、腎臓よりむしろ小腸bcrpの機能低下が血清尿酸値上昇に寄与している可能性が示されており、「腎機能は保たれているのに尿酸だけ高い」患者像の一部を説明しうるとされています。 つまり痛風とbcrpは、薬物動態と生活習慣病の境界領域でつながっているということです。 hab.or(http://hab.or.jp/library/newsletter/pdf/NEWSLETTER_30-1.pdf)

現時点で、日常診療の場で全員にABCG2多型検査を行うことは現実的ではありませんが、難治性痛風やスタチン筋症を繰り返すケースなど、高リスク症例ではゲノム検査を含めた評価を検討する価値があります。 その際には、尿酸輸送体URAT1など他のトランスポーター多型との組み合わせも同時に確認し、「どの経路で尿酸・薬物クリアランスが落ちているのか」を俯瞰することが重要です。 結論は多型評価が鍵です。 isshikipub.co(https://www.isshikipub.co.jp/onlinebook/onlinebook-humangenome/humangene20-05/)

bcrpと尿酸代謝・痛風リスクの背景を詳しく押さえるには、以下のヒトゲノム関連オンラインブックが有用です。 isshikipub.co(https://www.isshikipub.co.jp/onlinebook/onlinebook-humangenome/humangene20-05/)
尿酸排泄・再吸収に関わる遺伝子とABCG2の解説（多型・痛風リスクの参考）
https://www.isshikipub.co.jp/onlinebook/onlinebook-humangenome/humangene20-05/

bcrp トランスポーター 血液脳関門・心筋での意外な役割

bcrpは血液脳関門（BBB）においてp-gpと協調し、脳組織側から血液側へ薬物を汲み出す排出ポンプとして働きます。 これにより、分子標的薬や抗がん薬の多くは中枢移行が制限され、脳転移への効果が予想より出にくい一因となっています。 つまりbcrpは「効かせたいときの壁」にもなっているわけです。 saibou(https://www.saibou.jp/column/847/)

一方で、同じ仕組みが中枢神経毒性の防波堤にもなっています。bcrpやp-gpの基質にならない薬剤は、中枢移行性が高くなり、眠気や認知機能低下、痙攣などの中枢副作用リスクが増える可能性があります。 さらに、bcrp基質の一部はp-gpの基質でもあることがLC/MS解析などで示されており、両者の機能が同時に落ちると、脳内濃度が一気に跳ね上がるケースが想定されます。 つまり二重の安全弁が外れるイメージです。 neurology-jp(https://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/63_supplement_01.pdf)

心臓に目を向けると、心臓内皮にもbcrpが発現しており、donepezilのような薬剤ではbcrp阻害により心筋内蓄積が増え、不整脈やQT延長リスクが上がる可能性が報告されています。 cilostazolなど他の心血管系薬剤でも類似の所見が示されており、高齢者のポリファーマシーでは「脳より先に心筋での有害事象」が表に出てくる場合があります。 これは使えそうです。 hab.or(http://hab.or.jp/library/newsletter/pdf/NEWSLETTER_30-1.pdf)

こうした臓器特異的なbcrp機能を踏まえると、抗がん薬・分子標的薬や認知症治療薬、抗凝固薬など、中枢・心筋への移行が有害にも有益にもなりうる薬剤では、「bcrp基質かどうか」「p-gpとの重なりはどうか」を意識して薬剤選択や投与量設計を行うことが重要になります。 実務的には、添付文書の薬物動態欄や、製薬企業の技術資料に記載されている「トランスポーター情報」をチェックする習慣をつけると、bcrp関連の落とし穴を早期に拾いやすくなります。 つまり情報確認が原則です。 mhlw.go(https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc3525&dataType=1)

bcrpを含む血液脳関門・腎臓・肝臓トランスポーター研究の俯瞰には、以下のインタビュー記事が参考になります。 saibou(https://www.saibou.jp/column/847/)
血液脳関門・肝腎トランスポーター研究の最新知見（BBBでのbcrpの役割の参考）
https://www.saibou.jp/column/847/

bcrp トランスポーター 実臨床での相互作用チェック戦略

実務的なチェック手順としては、まず「腎・肝排泄が主要な薬」「治療域が狭い薬」「高齢者・ポリファーマシー患者」が処方されているときに、bcrp関連かもしれないと意識するところから始めます。 次に、院内で採用している相互作用データベースや、日本病院薬剤師会などが公開するトランスポーター別リストで、その薬がbcrp基質／阻害薬かどうかを確認します。 どういうことでしょうか？ mhlw.go(https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc3525&dataType=1)

医薬品開発と薬物相互作用ガイドラインの観点からの整理は、厚生労働省の資料がよくまとまっています。 mhlw.go(https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc3525&dataType=1)
薬物相互作用ガイドラインにおけるbcrpの位置づけ（相互作用チェック戦略の参考）
https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc3525&dataType=1