アンモニア代謝と肝臓の尿素回路・筋肉の深い関係

アンモニア代謝と肝臓の尿素回路・筋肉の関係

血中アンモニアが正常値でも、肝性脳症を発症することがあります。

アンモニア代謝における肝臓の尿素回路の仕組み

アンモニア（NH₃）はアミノ酸の脱アミノ化によって生じる、毒性の強い代謝産物です。健常な肝臓では、門脈を通じて流れ込んだアンモニアが肝細胞内の尿素回路（オルニチン回路）で速やかに処理されます。つまり解毒は"リアルタイム"で行われているのが原則です。

尿素回路の反応はミトコンドリアマトリックスからはじまり、細胞質へと続きます 。アンモニアはまず二酸化炭素と結合してカルバモイルリン酸となり、オルニチン→シトルリン→アルギニノコハク酸→アルギニン→尿素という順序で変換されます 。生成された尿素は重量の約47%が窒素で構成されており、電荷のない小分子として生体膜を容易に通過し、腎臓経由で尿中に排泄されます 。 nutri.co(https://www.nutri.co.jp/nutrition/keywords/ch2-3/keyword6/)

この尿素合成は肝臓のみで行われる点が重要です 。他の臓器には尿素回路の全酵素が揃っていないため、肝臓が不全に陥ると代替経路だけでは処理しきれなくなります。 nutri.co(https://www.nutri.co.jp/nutrition/keywords/ch10-11/keyword3/)

血中アンモニア値	臨床的意義	脳への影響
12〜66 μg/dL	正常範囲	影響なし
67〜150 μg/dL	軽度上昇	軽度の変化
151〜200 μg/dL	中等度上昇	顕著な変化
200 μg/dL以上	重度上昇	重度の変化

maruoka.or(https://maruoka.or.jp/gastroenterology/gastroenterology-disease/hepatic-encephalopathy/)

アンモニア代謝における腸管・腎臓・筋肉の産生源

アンモニアの産生源は肝臓だけではありません。腸内細菌がタンパク質を分解して発生させるアンモニアが最も量的に多く、これが門脈経由で直接肝臓へ流れ込みます 。腎臓でもグルタミンから一定量が産生されますが、腸管由来が主体です。 aih-net(https://aih-net.com/liver/medical/letter/51.pdf)

意外なのは、筋肉でもアンモニアが発生する点です。激しい運動やタンパク異化が亢進すると、骨格筋でのAMP脱アミノ化によりアンモニアが増加します。これは健常者でも起こります。

肝機能が正常であれば、これらの産生源から発生するアンモニアは速やかに処理されます。ところが肝硬変になると産生と処理のバランスが崩れ始めます。この不均衡が蓄積する、というわけです。

アンモニア代謝と肝硬変による筋肉への影響・サルコペニアとの関係

問題はここにあります。

さらに深刻な悪循環が生じます。サルコペニアが進行するとアンモニアを代謝する筋肉量が減り、ますます高アンモニア血症が悪化します。サルコペニアは肝硬変患者の予後を悪化させる独立した因子とされており 、臨床上は「肝機能＋筋肉量」を同時に評価することが重要です。 jsh.or(https://www.jsh.or.jp/medical/committeeactivity/shakaihoken/cirrhosis.html)

BCAAを含む栄養補充（夜間補食・BCAA製剤）は、この悪循環を断つための介入として肝硬変診療ガイドラインでも推奨されています 。筋肉量の維持が、アンモニア代謝の維持にも直結するということですね。 jsge.or(https://www.jsge.or.jp/committees/guideline/guideline/pdf/kankouhen2020_re.pdf)

アンモニア代謝と肝性脳症の診断・治療における注意点

肝性脳症の治療目標は「血中アンモニア値を下げること」と理解している医療者は多いですが、これは不完全な理解です。アンモニア値は感染症におけるCRPに似た存在で、必ずしも病態の重症度と相関しません 。 recruit.mito-saiseikai(https://recruit.mito-saiseikai.jp/archives/6171)

具体的には、非吸収性抗生物質（リファキシミン）1日1,200mg分3の投与開始後2週間で、血中アンモニア値が50%以上改善する患者が85%を超えるとされています 。投薬開始から1週間以内に40〜60%の症例で意識レベルの改善がみられます 。これは使えそうです。 maruoka.or(https://maruoka.or.jp/gastroenterology/gastroenterology-disease/hepatic-encephalopathy/)

ラクツロースなどの非吸収性二糖類は腸管のpHを低下させてアンモニアの吸収を抑制します。投与開始後48〜72時間以内に血中アンモニア値が30〜40%低下することが示されています 。治療効果の評価は「アンモニア値150 μg/dL以下」と「神経学的所見の改善（Glasgow Coma Scale 2点以上の改善）」を指標にするのが基本です 。 maruoka.or(https://maruoka.or.jp/gastroenterology/gastroenterology-disease/hepatic-encephalopathy/)

アンモニア値が正常でも意識障害が持続する場合は、サイトカインや偽神経伝達物質など他の因子の関与を疑う必要があります。アンモニア値だけに注目するのは危険です。

肝性脳症の診断・治療の詳細は日本肝臓学会の肝硬変診療ガイドラインが信頼できる一次情報です。

日本消化器病学会・日本肝臓学会「肝硬変診療ガイドライン2020」PDF（肝性脳症の治療フローチャートを含む）

アンモニア代謝と肝臓を守る実践的な栄養管理・薬剤選択の独自視点

臨床現場でよく見落とされるのが「夜間空腹時のアンモニア上昇」です。肝硬変患者では、夜間の短時間絶食でも筋肉の異化が亢進し、早朝の血中アンモニア値が顕著に高くなることがあります。これは意外ですね。

この現象に対しては、就寝前の補食（Late Evening Snack: LES）が有効です。200〜300kcal程度の炭水化物・BCAAを含む夜食を摂ることで、夜間の筋肉異化を抑え、翌朝のアンモニア値の上昇を抑制できます。実際に市販のBCAA配合経腸栄養剤（アミノレバンEN®など）が使用されます。

また、高タンパク食制限という"古い常識"に注意が必要です。

かつては肝性脳症にはタンパク制限が推奨されていましたが、現在のガイドラインではタンパク摂取量を1.0〜1.5g/kg/日維持することが推奨されています 。過度なタンパク制限は筋肉量の減少（サルコペニア）を促進し、かえってアンモニア代謝能力を低下させるという逆効果をもたらすためです。タンパク制限は条件が変わりました、という点は現場で特に注意したいところです。 jsge.or(https://www.jsge.or.jp/committees/guideline/guideline/pdf/kankouhen2020_re.pdf)

飯塚病院 肝臓内科レターNO.51（アンモニア代謝経路の腸肝循環と尿素回路・グルタミン合成経路の詳細解説）

日本肝臓学会「肝臓リハビリテーション指針」（筋肉が第二の肝臓として機能する機序と、サルコペニア対策の運動療法について）