アンジオテンシンII作用・受容体・RAA系の臨床知識

アンジオテンシンIIの作用・受容体・RAA系を深く知る

AT2受容体は「昇圧に関係ない受容体」だと思っていませんか？実はAT2受容体を無視した降圧薬の使い方が、臓器保護効果を半減させるケースがあります。

アンジオテンシンIIの基本作用とRAA系の全体像

アンジオテンシンII（AngII）は、腎傍糸球体細胞から分泌されたレニンがアンジオテンシノーゲンを切断してAngIを生成し、主に肺血管内皮に存在するACE（アンジオテンシン変換酵素）がAngIをAngIIへと変換することで産生されます。 このレニン–アンジオテンシン–アルドステロン（RAA）系は、血圧・体液量・電解質バランスの三位一体を調節する精巧なシステムです。 med.toaeiyo.co(https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-43.html)

AngIIの主な作用は大きく3つに整理できます。

作用カテゴリ	具体的な効果	関与受容体
🩺 昇圧・血管収縮	末梢血管平滑筋の収縮、細動脈抵抗増大	AT1
💧 体液・電解質調節	アルドステロン分泌促進→Na⁺再吸収↑→循環血漿量↑	AT1
🫀 心血管組織リモデリング	心筋肥大・血管壁肥厚・線維化促進	AT1

アルドステロンが分泌されると腎集合管でNa⁺の再吸収が促進され、K⁺が排泄されます。 循環血漿量が増加し、さらに血圧が上昇するというフィードバックループが完成します。これがRAA系の基本原則です。 kennet.mhlw.go(https://kennet.mhlw.go.jp/information/information/dictionary/metabolic/ym-008.html)

また、AngIIは自身の分泌源であるレニン分泌に対して負のフィードバックを掛けていることも重要です。 血圧が十分に上昇すればレニン分泌は抑制され、系全体が過剰に作動しないよう制御されています。臨床で高血圧患者にARBやACE阻害薬を投与すると、この負のフィードバックが外れてレニン・AngI濃度が上昇するいわゆる「reactive rise」が起きる点は、処方設計上の注意ポイントです。 kango-roo(https://www.kango-roo.com/kokushi/kako/detail/1466/1)

アンジオテンシンII受容体AT1とAT2の作用の違い

AT2受容体の特徴として見落とされがちなのが、胎児期に高発現し成人では著しく発現が減少するという点です。 しかし心不全や腎障害などの病態下では再発現が増加することが知られており、臓器修復プロセスへの関与が示唆されています。意外ですね。 minerva-clinic.or(https://minerva-clinic.or.jp/academic/terminololgyofmedicalgenetics/a/angiotensin-receptors/)

AT2受容体の主なシグナル伝達経路は以下のとおりです。

- ブラジキニン・NOの産生促進 → 血管拡張 jsn.or(https://jsn.or.jp/journal/document/52_2/101-105.pdf)
- ERK活性の抑制 → 細胞増殖・線維化の抑制 jsn.or(https://jsn.or.jp/journal/document/52_2/101-105.pdf)

参考：アンジオテンシンII受容体の種類と機能について詳しく解説された薬学会の公式資料
公益社団法人日本薬学会「angiotensin」解説ページ

アンジオテンシンIIの腎臓への作用と糸球体内圧の調節

腎臓におけるAngIIの役割は、全身血圧調節と局所フィルター機能調節の両面を担う点で他臓器と大きく異なります。 腎臓では傍糸球体装置でのレニン産生に加え、腎内で独自にRAA系が完結的に機能しており、全身の血中AngII濃度とは独立してローカル制御が働いています。腎内RAA系は別物です。 jsn.or(https://jsn.or.jp/journal/document/52_2/101-105.pdf)

AngIIは輸入細動脈・輸出細動脈の両方をAT1受容体を介して収縮させますが、その収縮強度には差があります。 輸出細動脈の方が輸入細動脈より感受性が高いため、AngIIが増加すると糸球体内圧が上昇し、糸球体濾過量（GFR）が一時的に維持または増加します。これは急性期の腎機能保護に見えますが、慢性的に続くと糸球体過高圧による糸球体硬化のリスクにつながります。 jsn.or(https://jsn.or.jp/journal/document/52_2/101-105.pdf)

• AngII増加 → 輸出細動脈優位の収縮 → 糸球体内圧↑ → GFR一時維持
• 長期持続 → 糸球体過高圧 → 蛋白尿増加・糸球体硬化
• ACE阻害薬/ARB投与 → 輸出細動脈拡張 → 糸球体内圧↓ → 腎保護

この原理が、CKD（慢性腎臓病）患者にACE阻害薬やARBが第一選択となる根拠です。 蛋白尿を1g/日以上認める患者では、ARBによる糸球体内圧低下が腎機能低下速度を有意に遅らせることが示されています。降圧の数値だけを目標にするのは不十分です。 med.toaeiyo.co(https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-43.html)

腎保護を目的としたRAA系阻害薬の使用にあたっては、投与開始後1〜2週間以内に血清クレアチニンが最大30%程度上昇することがあります。これは輸出細動脈拡張に伴う一時的な糸球体内圧低下によるものであり、30%以内の上昇であれば薬剤の継続が推奨されます。 30%超であれば腎動脈狭窄を疑う必要があります。30%が分岐点です。 med.toaeiyo.co(https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-43.html)

参考：腎内アンジオテンシンII受容体の分布と機能についての日本腎臓学会誌掲載論文
日本腎臓学会誌「腎内アンジオテンシンⅡ受容体の分布と機能」

ACE阻害薬とARBの作用機序の違いと臨床での使い分け

項目	ACE阻害薬	ARB
作用点	AngI→AngII変換を阻害	AT1受容体を直接遮断
空咳の頻度	日本人の約10〜20%に発現	ほぼなし
AT2受容体活性	AngII自体が減少するため間接的に低下	AT1遮断によりAngIIがAT2へ→活性化
ブラジキニン	分解抑制で増加 → 咳・血管浮腫リスク	影響なし
心不全への適応	エビデンス豊富（ACE-I first）	ACE不耐容例で代替として使用

ARBの代表薬であるロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなどは、AT1選択性・半減期・脂溶性の違いから臓器移行性に差があります。 テルミサルタンはPPARγ部分活性化作用を併せ持ち、インスリン抵抗性改善効果が期待されていることは特筆すべき点です。薬剤選択の際は代謝への影響も視野に入れると良いでしょう。 minerva-clinic.or(https://minerva-clinic.or.jp/academic/terminololgyofmedicalgenetics/a/angiotensin-receptors/)

参考：心血管治療におけるアンジオテンシン受容体の最前線情報
ミネルバクリニック「アンジオテンシン受容体とネプリライシンの解説」

アンジオテンシンIIの「脳・免疫・炎症」への作用：見落とされがちな多面的影響

AngIIの作用は循環器・腎臓に留まりません。近年の研究では、AngIIが中枢神経系・免疫系・炎症経路にも直接影響することが明らかになっています。 この事実は、高血圧治療薬の恩恵が「降圧」を超えて多臓器に及ぶ理由を説明します。意外な広がりです。 yokohama-cu.ac(https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/20231204hirota.html)

中枢神経系への作用として、視床下部・延髄のAT1受容体を介した交感神経活性化と飲水行動促進があります。AngIIは「渇きホルモン」としても機能し、バソプレシン（ADH）分泌を刺激して水の保持を促します。 これにより血圧上昇と体液保持の二重効果が生まれます。 med.toaeiyo.co(https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-43.html)

炎症・免疫分野では以下のような作用が報告されています。

• マクロファージへのAT1受容体発現 → 炎症性サイトカイン（IL-6・TNF-α）産生促進
• NF-κBシグナルの活性化 → 血管内皮の酸化ストレス増大
• miR-125a-5p/miR-125b-5pがAT1受容体シグナルを制御することが横浜市立大学の研究で明らかに

yokohama-cu.ac(https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/20231204hirota.html)

特にmiRNAによるAT1受容体制御の発見は、従来の薬剤標的以外のアプローチとして注目されています。 miR-125-5pの阻害がAngIIシグナルを抑制できるとすれば、RAA系関連疾患の新しい治療戦略となりうる可能性があります。これは将来的に使えそうです。 yokohama-cu.ac(https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/20231204hirota.html)

さらに、ACE2（ACE2型）はAngIIをAngiotensin(1-7)へ分解する酵素として知られ、AT1/AT2とは別の経路でAngIIの作用を拮抗します。 Ang(1-7)はMasR受容体を介して血管拡張・抗炎症・抗線維化を促進し、いわば「RAA系の内在性ブレーキ」として機能します。高血圧・心不全・腎疾患の病態において、ACE2活性の低下がAngII優位の状態を作り出していることが近年注目されています。ACE2は重要です。 amed.go(https://www.amed.go.jp/news/seika/kenkyu/20200124-01.html)

参考：アンジオテンシンII受容体AT2の立体構造と制御メカニズムに関するAMED・京都大学の研究成果
国立研究開発法人AMED「分子の立体構造が明らかにする血圧調節の仕組み」

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